Las farmacéuticas utiliza la epigenética en el cáncer

epigenetica

La startup Contellation Pharmaceuticals tiene como objetivo desarrollar fármacos que traten una amplia gama de enfermedades mediante la manipulación de uno de los mecanismos fundamentales por los cuales las células controlan la expresión de los genes: la epigenética. Gracias al diseño de compuestos que alteren la actividad de las enzimas que enrollan y desenvuelven el genoma, Constellation espera desactivar genes errantes y activar aquellos que sean clave para combatir la enfermedad.

“La epigenética es el mecanismo que permite que los genes se expresen de la forma correcta espacial y temporalmente, así que es tan importante como la genética”, afirma Yang Shi, profesor de patología de la Escuela de Medicina de Harvard, así como fundador de Constellation junto con David Allis, de la Universidad Rockefeller, y Danny Reinberg, de la Universidad de Nueva York. “Nuestra primera línea de ataque estará relacionada con las enzimas que o bien escriben o borran las modificaciones.”

Constellation anunció la semana pasada que ha completado su segunda ronda de financiación, recaudando 22 millones de dólares, de un total de 54 millones; esto confirma lo prometedora que resulta su actividad y el potencial de los fármacos epigenéticos. La nueva inversión proviene de Third Rock Ventures, que hace dos años ayudó a lanzar a esta compañía con sede en Cambridge, Massachusetts, así como del brazo de capital riesgo del gigante farmacéutico GlaxoSmithKline, entre otros inversores.

Empaquetamiento

La epigenética está relacionada con los cambios en los rasgos de la célula o las características que se heredan sin cambios en la secuencia de ADN. La regulación epigenética está controlada en su mayor parte por una serie de modificaciones químicas que alteran la forma en que el ADN se empaca, lo que a su vez hace que esos genes sean más fáciles de activar o desactivar. Este patrón natural de activación física, que está influenciado por el entorno fetal, el estrés, la dieta, el ejercicio y la exposición a componentes tóxicos, entre otras cosas, es único para cada persona. Este tipo de regulación puede empezar a ir mal durante el desarrollo de una enfermedad. Los gemelos idénticos pueden poseer patrones de modificaciones epigenéticas diferentes, lo que ayuda a explicar por qué uno de los gemelos puede desarrollar cáncer a pesar de experimentar exposiciones al entorno semejantes.

El desarrollo de fármacos para revertir estos errores se ha convertido en una actividad muy perseguida durante los últimos años, a medida que los científicos aprenden más sobre el papel fundamental que estos mecanismos desempeñan en una variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades neurológicas y metabólicas, como por ejemplo el Alzheimer y la diabetes.

Los primeros intentos se han centrado en el cáncer; un trabajo fundacional llevado a cabo en este campo hace dos décadas mostró que la metilación del ADN puede ser mal regulada durante la formación de tumores, silenciando los genes supresores de tumores, así como otros genes. El tratamiento de las células precancerosas con un compuesto llamado azacitidina invierte la metilación del ADN, reactivando los genes y diferenciando las células para que de nuevo se conviertan en células musculares. El fármaco, aprobado más tarde por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para las enfermedades de la médula ósea, es ahora uno de los cuatro fármacos epigenéticos aprobados, todos ellos destinados a cáncer.

A largo plazo, se tiene la esperanza de que el epigenoma también se pueda manipular para tratar una amplia variedad enfermedades distintas, desde el autismo a la depresión, pasando por trastornos del sistema inmune. Las grandes empresas farmacéuticas, incluyendo aGlaxoSmithKline y Novartis, también están explorando la epigenética, impulsadas por el éxito de estos cuatro tipos de medicamentos. “El hecho de que estos fármacos hayan demostrado ser eficaces sugiere firmemente que estamos empezando a llegar a la superficie” de lo que los medicamentos epigenéticos pueden conseguir, asegura Peter Jones, director del Norris Comprehensive Cancer Center de la Universidad del Sur de California.

Para desarrollar fármacos epigenéticos, los científicos de Constellation están, en parte, enfocándose en distintas metilasas de histonas humanas—las enzimas que unen los grupos de metilo a las proteínas sobre las que el ADN se enrolla. Puesto que hay tantos tipos distintos de estas enzimas, la expectativa es que se puedan utilizar para tratar problemas de salud específicos, y reducir al mínimo los efectos secundarios para los pacientes, afirmaRobert J. Gould, presidente y director ejecutivo de Epizyme, otra startup epigenética con sede en Cambridge.

Constellation también se enfocará en el tipo de enzimas encargadas de invertir el proceso, así como en aquellas que participan en otro tipo de modificación química denominada acetilación.

El presidente y director general de Constellation, Mark A. Goldsmith, afirma que el mayor potencial está en los tratamientos combinados, emparejando los tratamientos epigenéticos con fármacos dirigidos a otras vías sinérgicas. “Esta es una forma muy eficaz de sacar partido” a la epigenética, afirma.

“La medicina y el desarrollo de fármacos han estado dominados durante 50 a 60 años por la idea de que las mutaciones genéticas causan enfermedades. Lo que estamos observando ahora es que no todo tiene que ver con las mutaciones”, explica George Q. Daley, profesor de hematología y oncología del Hospital Infantil de Boston, así como miembro del comité científico asesor de Epizyme. “Especialmente en el cáncer, podría ser que las mutaciones genéticas fueran esenciales para iniciar o establecer patrones aberrantes, aunque mucho de lo que ocurre en la superficie tiene que ver con la epigenética”.

Metilación

Artículo publicado por Technology Review

Por Karen Weintraub
Traducido por Francisco Reyes (Opinno)

Lo que callan los genes por Marcelo Rodriguez

Una vez más en el Blog el Malestar pasajero, Marcelo Rodriguez nos describe y acerca, en palabras claras y simples, de que se trata la epigenética, una nueva rama de la genética que ha comenzado a tomar cada vez mayor importancia, ya que trata de explicar como el ambiente influencia en la activación y la inactivación de ciertos genes. Era ya conocido que ciertos genes se expresaban siempre y otros solo en algunas ocasiones y en algunos individuos. La epigenética trata de explicar como se logra esto, desde las técnicas de biología molecular que procuran descubir como se pueden llevar a cabo estos mecanismos. Como todos los genetistas sabíamos que descubirir y tenes la información del genoma de diferentes especies ia a ser de gran importancia, pero luego habría que ver como se expresaban esos genes, cuales no, y desde ya como interactúan entre ellos. Esperemos que en los próximos años todo esto se irá aclarando.

Los dejo con el artículo que es maravilloso.

NOVA RES

La idea de que detrás de cada rasgo del carácter o de la personalidad, o detrás de cada enfermedad están siempre “los genes” parece reemplazar al viejo concepto esotérico del “destino”, porque salvo para los rasgos fenotípicos como el color de ojos y del pelo, la estatura, la complexión y las enfermedades que son probadamente de origen hereditario o por mutación génica, poco se sabe todavía de cuáles son los mecanismos que hacen que algunos de los genes de un individuo se activen y otros no.

Cada día se descubre con más precisión cuáles son los genes involucrados en cada proceso biológico. Se sabe que determinados perfiles genéticos predisponen al cáncer, a la diabetes, a la obesidad. Lo que recién se está empezando a descubrir es qué cosas hacen que esos genes se activen o se silencien. Se sospecha, por ejemplo, que una profunda depresión puede favorecer los procesos que generan otras enfermedades:¿Qué pueden decir los genes sobre eso? Existe una “predisposición genética” comprobada, pero, ¿qué es lo que hace que se active o permanezca latente?

Durante mucho tiempo estos interrogantes abrieron serias discusiones más o menos polarizadas entre los partidarios de la creencia de que “todo está en los genes” y quienes priorizan lo social, los vínculos y las pautas culturales como origen de lo que al fin y al cabo son las diferencias humanas.

Esa disputa, que llevaba en última instancia a los extremos de tener que “elegir” entre lo biológico y lo social, como si fuese imposible conciliar ambas visiones, adquiere una vuelta de página con el surgimiento de la epigenética. Técnicamente, la epigenética estudia los mecanismos por los cuales todo lo que a un individuo le sucede en su vida (su historia, las enfermedades que sufrió, sus estados de ánimo, determinadas experiencias y hasta el propio aprendizaje) puede influir a nivel de los genes, haciendo que las predisposiciones inscriptas en su genoma “despierten” o permanezcan inactivas.

Por supuesto que el estudio de la epigenética vale para todos los seres vivos, e incluso hay científicos que hablan de reformular la teoría de la evolución. Pero a nivel del ser humano, esta nueva ciencia -diferente de la genética- plantea desafíos apasionantes e inquietantes. Y por supuesto, también panaceas.

El Proyecto Epigenoma Humano

Las experiencias y los estados de ánimo se traducen en el organismo en mediadores químicos: hormonas, neurotransmisores, enzimas. Indirectamente, cada uno de estos agentes químicos puede incidir, a través de procesos químicos que se denominan de metilación, en las bases químicas que forman el ADN presente en cada célula. Esos procesos de metilación parecen ser los principales responsables de que en el núcleo de cada célula los diferentes genes se “escondan” o queden “expuestos” y activos.

Hallar la forma en que reacciona cada uno de los 100.000 genes que componen el genoma humano es, como pueden imaginarse, una tarea muy ambiciosa. El Proyecto Piloto Epigenoma Humano, un consorcio científico en el que confluyen la iniciativa pública y privada, ha logrado recientemente descifrar los patrones de metilación del llamado complejo mayor de histocompatibilidad, la región del genoma humano donde más relación con enfermedades se ha encontrado.

Este sería el preludio de una tarea de mayor escala: el HEP (siglas en inglés de Proyecto Epigenoma Humano), con el que los científicos de la Unión Europea pretenden, dentro de 5 años, tener identificados, codificados y analizados todos los patrones de metilación del genoma humano. “La metilación es el único parámetro flexible que puede cambiar funciones del genoma mediante la influencia externa”, se explica en la página web de este consorcio patrocinado por la Unión Europea, y que integran el Welcome Trust Sanger Institute de Inglaterra, que trabajó anteriormente en la secuenciación del genoma, la compañía biotecnológica alemana Epigenomics AG (con laboratorios también en Seattle, Estados Unidos) y el Centre National de Genotypage francés.

Su objeto de estudio, aseguran, “constituye por lejos el principal eslabón perdido entre la genética, las enfermedades y el ambiente, que según extendidamente se asume, juega un rol decisivo virtualmente en la etiología de todas las patologías humanas”

Mapeando el Epigenoma

Cambios sí, mutaciones no

En el último número de la revista científica Nature se publicó el primer mapa detallado de las alteraciones del ADN que se producen en dos tipos de células humanas (una célula madre embrionaria y un fibroblasto o célula madre adulta) por efecto de la actividad epigenética, realizado por Ryan Lister y Mattia Pelizzola enel Instituto Salk de California (Estados Unidos). “Ser capaces de estudiar el epigenoma en su totalidad nos conducirá a una mejor comprensión de cómo se regula la función del genoma en la salud y en la enfermedad pero también de cómo la dieta y el ambiente influyen en la expresión génica”, dijo Joseph Ecker, director del Laboratorio de Análisis Genómico del Instituto Salk.

Para dejar bien sentada la diferencia entre genética y epigenética, vale aclarar que el genoma de un individuo, es decir, la secuencia de bases químicas que se suceden en un único y estricto orden en el ADN que contiene el núcleo de cada célula codificando la información genética, es fijo a lo largo de toda su vida. Las variaciones del genoma son excepcionales y se denominan mutaciones. Ciertas radiaciones, por ejemplo, pueden causar mutaciones en el genoma, y hacer que las células con genes alterados se comporten de manera atípica. Estos son los cambios de los que se ocupa la genética.

La epigenética, en tanto, se ocupa del estado de los genes en el genoma, que regula su expresión, y el agente de estos cambios es la metilación. El estudio hecho por los estadounidenses añadió el análisis de otro mecanismo complementario a la metilación, que es la función de las histonas, unas proteínas alrededor de las cuales se “enrolla” la hebra de ADN.

Esta nueva disciplina, todavía incipiente, promete una revolución no sólo en la medicina, sino en todo el campo de la biología, ya que se ha comprobado en ratones que algunos de los cambios epigenéticos son heredables de la madre al hijo, y hay quienes sostienen que esto, en cierta forma, implicaría revalorizar las teorías evolucionistas del francés Jean Baptiste de Lamarck, anteriores a las de Charles Darwin. A diferencia de Darwin, que hizo foco en la “selección natural” del medioamiente sobre las especies, Lamarck consideraba que el principal mecanismo evolutivo era la herencia de los caracteres adquiridos por las generaciones anteriores en su lucha por la vida.

(M.R. – Publicado en Nova Res el 12 de noviembre de 2009)

Lo que se hereda no se roba

Les acerco nuevamente un artículo de Marcelo Rodriguez, periodista científico  Argentino y que me pareció muy bien escrito. Espero les guste Está en el Blog  Malestar Pasajero

Esta(ba)  tan, pero tan claro que  lo que se aprende no es heredado por la descendencia a través de los genes… Pero al menos se probó en ratones que ciertas capacidades adquiridas por la hembra a lo largo de la vida pueden ser transmitidas a su prole a través de los genes. Y la epigenética da elementos para suponer que en las personas pasarían cosas parecidas.

La madre puede transmitir algunas de sus experiencias a sus hijos a través de los genes. Este año, el equipo del bioquímico estadounidense Larry Feig, de la Escuela de Medicina de la Universidad Tufts, publicó en The Journal of Neuroscience que cuando se expone a un ambiente estimulante a un grupo de ratones en edad reproductiva –un ambiente de laboratorio que incluía el contacto con nuevos juguetes y posibilidades de interacción social– se enriquecen sus capacidades de memoria.

Desde hace tiempo se sabe que la actividad mental recreativa favorece el desarrollo neuronal; de hecho los cognitivistas aconsejan crucigramas y juegos de ingenio como antídoto de largo plazo para evitar el desgaste prematuro de esas capacidades en los adultos mayores. Pero lo que suena más sorprendente del trabajo de Feig es que también las crías de estos ratones “estimulados” poseen capacidades cognitivas mejoradas respecto de aquellos cuyas madres no lo fueron.

En principio parecería que esta idea contradice lo que habitualmente se piensa de los genes, a saber: que forman parte de un código genético invariable e inmodificable a lo largo de la vida, y que define biológicamente la identidad de un individuo.

Falsa alarma

Pero en realidad no lo contradice: el ADN no cambia a lo largo de la vida; lo que sí cambia es la expresión de ciertos genes de ese ADN. Dependiendo de una serie de complejísimos procesos biológicos, que los científicos todavía seguirán descifrando aún a lo largo de años como si se tratara de un rompecabezas, los genes del ADN –que químicamente son proteínas– se “esconden” o se exponen, se activan y se silencian.

Esto traería sobre el tapete algo nuevo entre el “genotipo” (la configuración de los genes de un individuo) y el “fenotipo” (la expresión de esos genes en el organismo “hacia fuera”, en los rasgos, los caracteres, el color de pelo, la voz, etcétera): son los “endofenotipos”. Para explicarlo sencillamente, el endofenotipo sí cambia a lo largo de la vida, y tiene que ver con “cómo están” los genes en cada momento de la vida y cuáles son los procesos que determina ese estado. Por ejemplo, en el caso del experimento, determinados estímulos del ambiente inducirían cambios en la expresión genética, favoreciendo la actividad de genes implicados en procesos de desarrollo neuronal.

¿Por qué es necesario suponer que esas experiencias influyen en los genes? Porque si no es imposible pensar que puedan transmitirse esos cambios a las siguientes generaciones.

Este era, según Jean Baptiste de Lamrarck (1744-1829), el mecanismo por el que las especies evolucionan: las partes del cuerpo más usadas son las que más se desarrollan -decía-, y ese desarrollo es heredado por la descendencia, y se va sumando generación tras generación. Darwin, que publicó El Origen de las Especies en 1859, no negó este principio de herencia de caracteres adquiridos, pero la Biología se olvidó de él, especialmente después de que se descubrieron los genes. Y ahora… todavía es un poco temprano para ir a pedirle disculpas a Lamarck.

Qué experiencias influirían en los genes y podrían ser transmitidas a la descendencia? Decididamente no todas. En comparación con las experiencias que conforman una vida, se sospecha que serían más bien pocas aquellas a las que les cabría este mecanismo. Algunas conductas o rasgos del carácter tal vez. Se piensa que hay períodos de la vida –la primera infancia, la adolescencia– en los que ciertos genes son más propensos a sufrir esos procesos de activación y silenciamiento, y por eso son edades decisivas. También se piensa, por ejemplo, que ciertos estados depresivos podrían inducir procesos fisiológicos –tofo en lenguaje de hormonas, neuroansmisores y enzimas– que afectarían la actividad de los genes que nos hacen propensos a enfermedades.

La epigenética –un campo de estudio bastante diferente de la genética– está en pañales, pero está ayudando a saldar la vieja polémica en torno a si lo que cada ser humano es, lo es desde antes de nacer, determinado por los genes, o si por el contrario, lo determinante está en la cultura, en el ambiente, en la experiencia de cada cual.

Genes, ambiente y algo más

La respuesta de la epigenética parece salomónica: las dos cosas son igualmente ciertas y, a la vez, ambas posturas son extremas y por lo tanto, erradas si cada una excluye a la otra.

Enfermedades como la esquizofrenia han sido un ejemplo típico. Si es de base genética, ¿por qué una familia contenedora o represiva pueden hacer que se desate o no en un joven que es propenso a padecerla? Y si, por el contrario, su causa es social, ¿por qué algunos la padecen y otros, sometidos a las mismas circunstancias de vida y de crianza y aún peores, no la padecen?

La respuesta es que ciertamente, la información presente en los genes marca cuáles son las posibilidades que la biología da a cada organismo. Para los biólogos, la epigenética es la llave para conocer las íntimas maneras en que la vida social –con sus emociones y experiencias– influye en los procesos corporales aún a nivel de las propias células, ya que en el núcleo de cada una hay una copia del ADN.

Todos los médicos saben –algunos dirán que no se sabe sino que se sospecha– que el estado anímico puede influir, por ejemplo, en la aparición de un cáncer: con la epigenética podrá dentro de un tiempo ayudar a saber, en detalle, cómo y por qué.

En realidad el estudio de esta disciplina vale para cualquier ser vivo (animal, planta, bacteria o cualquier otro), pero su aplicación en el ser humano aparece como algo apasionante, entre otras cosas por las diferentes implicancias ideológicas y de mercado que pueden significar las diferentes formas de articular la biología con la cultura. Porque diferentes formas de encarar un problema de salud (¿Son innatos? ¿Son causados por el medio social?) implican diferentes formas de considerar quiénes deben ocuparse de solucionarlo y quiénes son responsables.

En principio, cada vez parece haber menos lugar para interpretaciones facilistas que hacen el “corto circuito” entre los genes y la biología y la cultura humana actual como si todo lo que a los hombres y mujeres les sucede fuera sólo una consecuencia “natural” de sus características biológicas.

(M.R. – Publicado el 1º de julio de 2009 en el Suplemento Salud . Red de Diarios del Interior)