INTERACCIÓN GÉNICA

Cachorrito de gato con el gen Manx

Mecanismos de interacción de los genes

Los mecanismos de interacción génica pueden clasficarse en los que ocurren entre alelos de un mismo gen (intraalélicos) y los que se producen entre diferentes genes (interalélicos)

Los intraalélicos o entre alelos de un mismo gen son varios, uno ya mencionado en Mendel y sus deduccións.

Son los siguientes:

1. Dominancia completa
2. Dominancia incompleta
3. Codominancia
4. Sobredominancia

Dominancia completa

Es el caso más descrito dónde un alelo domi­na o enmascara completamente a otro. Sin embargo es difícil explicar los fenómenos bioquímicos o moleculares que definen o generan este mecanismo; por lo tanto trataremos de explicarlo mediante ejemplos concretos.

El caso del alelo del albinismo (recesivo) ,tanto en humanos como en animales, es un ejemplo clásico de Dominancia Completa. Se cree que este alelo surgió como mutación del alelo que codifica o permite el fenotipo con pigmentación normal. Esto se da para la mayoría de las características, dónde el alelo normal o salvaje es dominante completo sobre el alelo mutante, en este caso recesivo.

Parece ser que el alelo normal (dominante) codifica alguna proteína quizás de función enzimática que interviene en la ruta biosintética para la formación de melanina.

Tanto los homocigotas dominantes como los heterocigotas tienen pigmentación normal. En el caso de los heterocigotas, producen mela­nina porque la existencia de un solo alelo normal o sea una sola copia funcional del gen, es suficiente para producir la enzima o proteína necesaria en esa ruta biosintética. En cambio los homocigotas recesi­vos, al no tener ningún alelo funcional, no producen producto y como consecuencia la síntesis de melanina es bloqueada con lo que los indi­viduos carecen de la misma. A este tipo de alelo se lo denomina amorfo ya que es inactivo, no produciendo producto proteico alguno, ya sea producto de una mutación en la secuencia de DNA original o por la deleción del gen o parte del mismo.

Si denominamos “A” al alelo normal y “a” al productor del albi­nismo:

 

 

 

En algunos casos al revés de lo descripto antes, el alelo mutante domina sobre el salvaje o normal, como el caso del gen del enanismo y la acondroplasia en el hombre, donde los heterocigotas expresan el fenotipo alterado al igual que los homocigotas.

Existen muchas características cuyo mecanismo de acción entre alelos es la dominancia completa, sin embargo bioquímicamente son complicados de explicar. Por ejemplo la característica o enfermedad “Pie de Mula” en el Bovino, producida por un alelo recesivo, dando como resultado individuos que poseen un solo dedo como el equino. Esquemáticamente si denominamos “P” al alelo normal y “p” al afectado:

 

Como vemos siempre que exista Dominancia completa, las proporcio­nes genotípicas y fenotípicas de la F2 , serán las descriptas por Mendel. Sin embargo sabiendo que un gen codifica una proteína, el pie de mula difícilmente se produzca por la falta o la alteración de una proteína. Creemos que deben ser varias las proteínas que intervengan en el desarrollo normal del pie Bovino, o quizás sea una sola proteína que intervenga en las primeras divisiones o segmentaciones del embrión, dando como resultado al estar alterada un fenotipo anormal.

Los alelos de un gen que por mutaciones en vez de convertirse en inactivos producen una proteína, pero alterada, como podría ser el pie de mula, se denominan hipomorfos.

Dominancia Incompleta

Carl Correns, uno de los redescubridores de Mendel cruzó experi­mentalmente flores rojas con blancas, observando en la F1 la aparición de un nuevo fenotipo intermedio entre los parentales , es decir color rosa, lo que no coincidía con lo descripto por Mendel, ya que la F1 era uniforme pero no igual a uno de los progenitores.

A su vez al aparear a la F1 entre sí obtuvo una proporción fenotípica de 1/4 de flores rojas: ½ de flores rosas: ¼ de flo­res blancas. Si denominamos “R” al alelo del color rojo y “r” al blanco:

 

 

 

Al no existir dominancia entre un alelo y el otro, se prefiere usar como notación para los alelos, las letras mayúsculas pero con diferentes subíndices (R₁ y R₂). De esta forma no se indica si uno domina sobre el otro como usando mayúsculas y minúsculas. R₁ R₁ es el genotipo que expresa fenotipo rojo, R₁ R₂ rosa y el R₂ R₂ de fenotipo blanco.

En la actualidad si analizamos microscópicamente los cloroplastos de esas flores, observamos la existencia de cloroplastos rojos y blancos juntos, es decir que en forma macroscópica la flor se ve rosa pero microscópicamente tiene ambos colores, mecanismo llamado codomi­nancia la que detallaremos a continuación.

En animales los casos descriptos son explicados hoy en día por la codominancia.

 

Codominancia

Es un mecanismo de acción entre alelos que se da cuando el hete­rocigota (F1) expresa fenotípicamente a ambos alelos de la caracterís­tica en cuestión.

El ejemplo clásico es el del sistema de grupos sanguíneos ABO en los humanos. Los homocigotas para el alelo I ^A (I^A I^A) presentan o expresan fenotípicamente el grupo sanguíneo A, es decir antígenos en la superficie de los glóbulos rojos de tipo A. Los homocigotas para el alelo I^B (I^B I^B), expresan fenotipo de grupo B, el heterocigota en cambio I^A I^B) tiene grupo AB es decir tiene ambos tipos de antígenos A y B.

Quiere decir que aquí tampoco un alelo domina sobre otro sino que se expresan ambos, tal como el ejemplo de las flores analizado ante­riormente. Otros ejemplos en animales son el del pelaje rosillo en los equinos y bovinos, el que antes se explicaba como Dominancia Incomple­ta ya que en apariencia el rosillo era intermedio entre el colorado y el blanco, pero se sabe que es codominante ya que presenta pelos blan­cos y pelos colorados. Lo mismo ocurre en los gatos híbridos de siamés y burmese, que al ser heterocigotas presentan un fenotipo intermedio (tonquinés), pero en realidad se cree que expresan ambos fenotipos, las manchas del siamés oscuras y el pelaje pardo del burmese. Cabe aclarar que las manchas oscuras del siamés están influenciadas por la temperatura, ya que se presentan en zonas de piel fría, o sea que es un genotipo in­fluenciado por el ambiente.

 

 

Este útimo es un ejemplo de codominancia y además de alelos múltiples

Alelos múltiples

Se definen así a los genes que tiene más de dos alelos en toda la población. Es decir en vez del típco caso de dos alelos para una característica existen mas de dos. Sin embargo cada indiviudo puede portar solo dos alelos ya que posee solo dos cromosomas homólogos.

Similares ejemplos en grupos sanguíneos se dan en casi todos los ani­males.

Además del alelo I ^A y el I ^B descriptos anteriormente, existe un alelo más en la población, el “i”, el que cuando se presenta en estado homocigota produce como fenotipo el grupo sanguíneo O. Cabe aclarar que en organismos diploides, un individuo sólo puede llevar dos alelos, nunca más ya que posee sólo 2 cromosomas homólogos (cada homólogo lleva un alelo).

Si tenemos en cuenta todas las combinaciones posibles que pueden portar los individuos de la población, vemos que se pueden dar seis genotipos distintos, algunos de los cuales presentan igual fenotipo ya que el alelo I^A y el I^B son codominantes, pero el I ^A tanto como el I ^B son dominantes completos sobre el alelo recesivo i:

I^A I^{A……………………………..} Grupo A

I^A i……………………. Grupo A

I ^B I^B………………….. Grupo B

I ^B i……………………. Grupo B

I ^A I^B…………………. Grupo AB

i i……………………. Grupo O

El alelo i no produce ningún tipo de antígenos de superficie en los glóbulos rojos, por esto es dador universal ya que si se adminis­tra sangre de grupo O a una persona de cualquier grupo, no produce reacción contra los eritrocitos del dador ya que no los reconoce como extraños, en cambio si tuvieran antígenos serían atacados por el sis­tema inmune del receptor al ser reconocidos como extraños.

Como habíamos mencionado anteriormente los alelos de un gen deben haberse originado por mutaciones un alelo original o salvaje, en el caso de los alelos múltiples evidentemente a lo largo de la evolución se han originado una gran cantidad de mutaciones que han originado un gran número de alelos y que se han conservado debido a la ventaja adaptativa que le brindan a la especie.

Para poder calcular el número de genotipos distintos que pueden existir en la población cuando hay más de dos alelos para una caracte­rística en particular, se usa la siguiente fórmula:

n ( n + 1 )/2 = N° de genotipos, donde “n” es el número de alelos en la población.

Para este caso: 3 ´ 4/2 = 6 genotipos distintos.

En ocasiones existen alelos múltiples en la población para algu­nas características que a su vez entre ellos tienen un orden de domi­nancia entre ellos. En estos casos se habla de serie alélica.

Un ejemplo es la serie alélica para el color del pelaje en los gatos, dónde el alelo “C” es dominante sobre el “C^s“, el que a su vez domina sobre el “C^b” , éste sobre “c^a” y éste a su vez sobre “c”.

El alelo C codifica para distribución de color uniforme, el C ^s codifica la distribución de color siamés, el C^b color burmese, el c^a color semialbino y el c albino. A su vez entre el siamés y el burmese existe dominancia incompleta o codominancia el que produce un fenotipo que ha sido seleccionado como raza llamada “tonquinés”.

Quiere decir que existen varios genotipos distintos dependiendo del orden de dominancia:

C _Distribución de Color uniforme (CC, C C^s, C C^b, C c^a y C c)

C^s _Distribución de color siamés (C^s C^s, C^s c^a y C^s c)

C^b _Distribución de color burmese (C^b C^b, C^b c^a y C^b c)

c^a _Semialbino (c^a c^a y c^a c).

c cAlbino (cc).

C^sC^b Tonquinés (Codominantes).

Como vemos existen 15 genotipos distintos y 6 fenotipos distin­tos. Existen otros ejemplos de series alélicas en el color del pelaje de los conejos, etc.

Muchos genes como los HLA (antígenos de leucocitos humanos), los que determinan los antígenos de superficie de los glóbulos blancos y que le permiten a cada individuo distinguir sus propias células de las extrañas, poseen una cantidad enorme de alelos en la población. Por ejemplo, según el “HLA Informatics Group” (Base de Datos de secuancias de HLA) de Enero del 2003, el gen que codifica los HLA‑B tiene más de 511 alelos en algu­nas poblaciones; por lo tanto serían:

n ( n + 1 )/2 = N° de genotipos, donde “n” es el número de alelos en la población

Es decir: 511 x 512/2 = 130.816 genotipos dis­tintos, con 130.305 genotipos heterocigotas ya que existe codominancia entre ellos. Estos antígenos tienen una enorme importancia en el rechazo al transplante de órganos de otros individuos y son los responsables de las enfermedades autoinmunes. A su vez existen los HLA-A, con 266 alelos distintos, por lo que se puede deducir la enorme variabilidad que existe en la población y por ende la dificultad en realizar transplantes de órganos.

El mismo tipo de variabilidad de este tipo de alelos de antígenos de histocompatibilidad se da en casi todos los animales domésticos al igual que en los humanos.

 

Sobredominancia

Este tipo de interacción se da entre alelos de características cuantitativas (como el peso, altura, peso al destete, producción de leche, etc.), donde el heterocigota es supe­rior numéricamente al promedio entre ambas líneas progenitoras homocigotas. Por ejemplo el peso al nacimiento de un individuo heterocigota será superior al peso al nacimiento promediado de los padres homocigotas. El caso será analizado como parte del vigor híbrido, el que se verá en cursos supe­riores.

Mecanismos de Interacción entre Genes no Alelos.

Hasta ahora hemos visto mecanismos de acción entre alelos de un mismo gen, ahora analizaremos cómo un gen puede influir la expresión de otro u otros genes.

Varios genes pueden actuar juntos para producir una determinada característica. A esto se lo denomina interacción entres genes no alelos o interalélica.

Hay dos tipos de interacciones:

a) Epistáticas

b) No epistáticas

Epistáticas:

Son interacciones entre dos pares de genes distintos, dónde uno inhibe o permite la expresión de otro gen. Al gen que inhibe, se lo llama epistático y al que es inhibido se lo denomina hipostático.

Las espístasis pueden ser dominantes o recesivas, dependiendo de si el gen epistático ejerce su acción en estado dominante o recesivo.

En los casos de epístasis simple dominante o recesiva, es decir donde un alelo de un gen (dominante o recesivo) inhibe la expresión de otro gen, la explicación molecular o bioquímica más probable es que el gen epis­tático tal vez codifique una proteína reguladora negativa que inhiba la transcripción del gen hipostático.

Resumiendo, las epístasis modifican las PF esperadas por la 3^ra ley de Mendel (no a las PG) y se caracterizan por ser más de un par génico que afecta a una misma característica.

Un ejemplo de epístasis Dominante es el del gen W (White) o blanco en gatos (no el gen del albinismo), este gen inhibe por completo al gen B que produce color negro y el alelo recesivo b que produce color pardo. (Dominancia completa en cada uno de los dos genes) de modo tal que aquellos animales que presenten un solo alelo del gen W serán blancos, en cambio los que posean a W en estado homocigoto recesivo (ww) podrán expresar el color de base que poseen wwB_: Negros y wwbb serán pardos.

 

En el caso de la epístasis recesiva un ejemplo es el del color del pelaje en los labradores donde:

el homocigota recesivo para el alelo “e” diluye la expresión de B (negro) o b (chocolate)

entonces los animales de color Negro son: E_ BBy E_Bb, los de color chocolate son E_bb y los de color

Amarillo ee_ _, (ee B_ son amarillos pigmentados y los eebb son amarillos despigmentados).

Interacciones génicas no epistáticas:

En este caso dos genes interactúan entre sí para producir una determinada característica. En este caso no hay un gen inhibidor de otro sino que ambos genes interactúan juntos para dar orígen a un fenotipo de una característica. Un ejemplo podría ser este donde los genes C y P no se inhiben uno al otro sino que ambos interactúan en una misma ruta metabólica. Por ende la falta de uno o del otro, llevaría a la misma consecuencia, es decir la falta del producto final.

genes complementarios flores-purpura

 

Un ejemplo de este tipo de epístasis se ha descripto en animales en el pelaje de los conejos Rex.

El pelaje rex (denso y aterciopelado) está influido por la acción de dos genes R1 y R2 con interacción génica complementaria. Si cualquiera de los dos genes R1 o R2 están en homocigosis recesiva, se enmascara la expresión del alelo dominante de cualquiera de los dos genes). Por ejemplo:

 

• R₁_R₂_ (9) – normales.

• R₁_r₂r₂ (3) – rex

• r₁r₁R₂_ (3) – rex

• r₁r₁r₂r₂ (1) – rex

Para obtener un conejo normal hace falta la intervención de los dos alelos dominantes de ambos genes. Para producir un individuo Rex, basta con un locus de genotipo recesivo. En estos casos de interacción génica complementaria se da una proporción fenotípica de 9:7. en vez de la esperada por Mendel en el cruzamiento entre dihíbridos. De todas formas y como siempre las proporciones genotípicas son las normales.

Otro ejemplo de interacción génica no epistática es el de los genes duplicados, dónde ambos genes pueden dar, cuando se hallan en estado dominante la misma característica. Es decir que al estar combinados A___ con cualquier combinación de b, ó B___ con cualquier combinación de a, se producirá el mismo fenotipo. Los únicos con fenotipo diferente, serán los homocigotas recesivos para ambos genes A y B.

Un ejemplo de este tipo en animales domésticos sería el del Color de la cara en bovinos, donde esta característica está determinada por dos loci, H y S. El alelo dominante da cara blanca.

· H_S_ (9) – cara blanca

· H_ss (3) – cara blanca 15 Cara Blanca

· hhS_ (3) – cara blanca

· hhss (1) – cara negra 1 Cara Negra

En estos casos de accion de genes duplicados las PF, son de 15:1, conservando las PG esperadas por Mendel.

Interacción no epistática que no modifica las proporciones Mendelianas:

Dos genes influyen un determinado carácter pero ninguno de ellos suprime la expresión del otro p.e. forma de la cresta en gallina. Forma de la cresta

La determinación de la forma de la cresta de la gallina es por dos loci, A y B:

· A_B_ (9) – nuez

· aaBB o aaBb – guisante (3)

· AAbb o Aabb (3) – roseta

· aabb (1) – sencilla

Los dos loci interactúan para dar 4 fenotipos diferentes. Cresta sencilla (single comb) Cresta en nuez (Walnut comb), Cresta en guisante (Pea Comb) y en roseta (rose comb). Si se cruzan animales de Cresta en roseta (rose comb) RRPP como es el caso de la raza Wyandotte, con animales con cresta en guisante (pea comb) rrPP (raza Brama), se obtendrá una F1 uniforme fonotipicamente todos con cresta en nuez (100%). Si se aparea la F1 entre sí, se verá que la proporción geno y fenotípca se conservan como las describió Mendel: 9 R_P_ Nuez: 3 R_ pp Roseta: 3 rr P_ guisante: 1 rrpp cresta sencilla.

Efectos de aditivos de los genes

La gran mayoría de las características están codificadas por más de dos pares de genes. Por ejemplo: la producción de leche. Una porción de la variación de la producción de leche está debida al efecto aditivo de los genes, denominándose efecto aditivo, ya que cada uno suma su efecto a la variación fenotípica total.

Estos efectos aditivos de los genes son muy importantes desde el punto de vista de la transmisión a la descendencia, ya que los meca­nismos de acción entre genes alelos y no alelos se pierden generalmen­te cuando el individuo forma gametas, debido a que los alelos de un gen se separan (en AI o AII) en la meiosis, perdiéndose las interac­ciones de dominancia. Por otro lado los no alelos pueden o no combi­narse de la misma forma que en la célula progenitora dependiendo de la coorientación centromérica, si están en cromosomas distintos, y de la frecuencia de recombinación si están ligados. A su vez en este caso dependerá la aparición de nuevos mecanismos de interacción entre genes no alelos de la combinación que aporte la otra gameta.

Es por esto que los Efectos de dominancia e interacciones en general no se transmiten a la descendencia y son particulares de cada genotipo, o sea de cada individuo en particular.

En cambio el efecto aditivo de los genes y por ende éstos se transmiten a la descendencia ya que no se pierden en la meiosis ya que tienen un efecto propio no dependiente del genotipo sino del alelo. Este tema se desarrollará en Genética de Poblaciones.

Genes Letales

Las proporciones genotípicas y fenotípicas descriptas por Mendel en la 2° o 3° ley son ciertas para cigotos (huevos recién fertiliza­dos). Asimismo para muchas características las proporciones fenotípicas son modificadas por la mortalidad a diferentes edades de la progenie.

Cuando un gen ocasiona un 100% de mortalidad en los individuos que lo portan, se denomina alelo letal, que general­mente es recesivo, lo cual significa que a la larga se pierden los homocigotas recesivos en la población. Sin embargo algunos letales son dominantes, o sea que los heterocigotas también son afectados si existe dominancia completa.

En 1904 Cuénot que trabajaba con el color de la capa de los rato­nes encontró un gen que no cumplía con las proporciones mendelianas.

El observó que el color de pelo amarillo estaba codificado por un alelo dominante, pero al cruzar dos individuos amarillos (heteroci­gotas) entre sí, la progenie presentaba una proporción de 2:1 en vez de 3:1 como lo enunciaba Mendel. Concluyó así que los amarillos eran heterocigotas (no había amarillos homocigotas como él esperaba) y sugirió que los homocigotas amarillos se morían in útero, lo que se verificó al encontrarse 1/4 de la progenie de embriones amarillos sin desarrollo en cavidad uterina, provenientes de aparea­mientos entre amarillos.

La explicación de este fenómeno está en el esquema siguiente dónde el alelo “Y” mutante es el que codifica color amarillo y que es dominante sobre el “y”, recesivo que da color agutí.

genes-letales

 

Al no nacer el genotipo YY las proporciones fenotípicas mendelia­nas se afectan, dando un 66 % de la descendencia de color amarillo a un 33 % de la misma de color agutí o salvaje; no así las proporciones genotípicas.

Muchas enfermedades genéticas en humanos producidas por alelos dominantes aparecen como letales, pero cuando están en homocigosis como el enanismo o la acrondroplasia.

Los genes que producen porcentajes de mortalidad menores al 100 % se denomina subletales. Algunos producen una disminución de la adaptabilidad al medio ambiente como la hemofilia en animales, la polidactilia, etc y en ese caso se denomina deletéros.

 

Pleiotropía

En muchas ocasiones un gen determina una característica (como el color de una flor), pero en ocasiones un gen puede producir efectos relacionados o secundarios. El ejemplo que acabamos de analizar del color amarillo del ratón afecta a más de una característica: el color y la mortalidad.

El fenómeno en el que un gen afecta a dos o más características se denomina pleiotropía o efecto pleiotrópico.

Un ejemplo conocido en animales es el del gen “mirlo” de los caninos, que produce manto casi blanco, ojos azules, microftalmia (ojos pequeños), hipoacusia variable (bajo nivel de audición) y a veces esterilidad como efecto fenotípico, frecuente en la raza Collie.

Otro caso similar es el del gen W del gato que produce pelaje todo blanco asociado a ojos azules y sordera, el que a su vez es epistático sobre los genes que codifican para el color de la capa, por eso son blancos independientemente de que genes de otro color posean en su genotipo. Esto ocurre porque los animales que posee este gen dominante producen melanocitos anormales. Ciertos melanocitos ubicados en la base de la cóclea del oído interno son disfuncionales también por lo tanto el animal resulta ser sordo.

Penetrancia y Expresividad

En los ejemplos considerados hasta el momento, los genes descrip­tos poseen una relación directa entre genotipo y fenotipo, es decir que un individuo que tiene determinado genotipo expresa un determinado fenotipo, por ejemplo los ratones yy tienen fenotipo agutí. Pero en algunos casos los genes que determinan un genotipo particular pueden o no expresar el fenotipo esperado. Este fenómeno se denomina penetran­cia. Así el nivel de penetrancia de un gen puede ser calculado como la proporción de individuos de un particular genotipo que expresan un cierto fenotipo.

Veámoslo con un ejemplo: si tenemos 8 individuos con un genotipo particular (AA) y 6 de ellos presentan o expresan el fenotipo de una enfermedad X , el nivel de penetrancia del gen productor de la enfer­me­dad es de 6/8= 0,75 o lo que es lo mismo se da en el 75 % de la población. Cuando todos los individuos de la población de genotipo AA presentan el mismo fenotipo X, el gen muestra penetrancia completa, es decir del 100% o tiene un nivel de 1.

El gen del retinoblastoma, dominante, que causa tumores malignos de ojos en humanos tiene una penetrancia del 90 %, o sea que del 100% de los individuos que portan el alelo defectuoso, sólo el 90% expresa la enfermedad. Asimismo ocurre con la polidactilia en los felinos, cuya penetrancia es menor al 100%; es un alelo dominante (“Pd”) que produce dedos supernumerarios, por lo tanto no todos los individuos de genoti­po Pd‑ son polidactílicos.

Los genes letales, como vimos antes pueden no presentar un 100% de mortalidad, quiere decir que algunos letales pueden tener una pene­trancia menor al 100% (subletales).

Por otro lado el nivel de expresión de un gen puede ser varia­ble, por ejemplo en el caso de un gen productor de una enfermedad que puede en algunos individuos ocasionar síntomas graves de la misma, en otros leves y otros no estar afectados.

El ejemplo clásico en varios animales es el del gen “s” que pro­duce manchas blancas, en algunos animales puede ser una mancha muy pequeña y en otros puede ser tan grande que el manto sea casi comple­tamente blanco, por lo tanto tiene expresividad variable. Otro ejemplo es el de la polidactilia antes mencionado, el que aparte de tener penetrancia menor al 100 %, tiene expresividad variable, lo que oca­siona que los dedos supernumerarios pueden presentarse en un solo miembro, dos, tres o en todos .

gato-con-polidactlia

 

Dice una historia que un navegante le regaló a Ernest Hemingway un gato de 6 dedos cuando vivía en su casa de Florida (el cayo) que hoy es un museo y que todavía tiene descendientes de ese gato…habrá que averiguar si es cierto e ir a ese museo no?

 

En otros casos el gen puede tener expresividad variable según la edad del individuo como la diabetes en humanos y animales, que normalmente se presenta en la juventud, pero a veces puede presentarse a edad media o en la vejez.

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